Stabilité du complexe
Stabilité des produits de contraste à base de gadolinium
Bien qu’un certain nombre de questions fondamentales concernant la stabilité des PCBG et le rehaussement du signal subsistent, nous résumons ci-dessous quelques points pertinents dont il faut tenir compte en ce qui a trait à la stabilité des PCBG.
La probabilité qu’un chélate de gadolinium libère des ions Gd3+ dépend en particulier de la structure chimique du chélate et de sa stabilité in vivo et in vitro. Selon leur structure chimique, les PCBG peuvent être divisés en deux groupes : les chélates linéaires et les chélates macrocycliques.3
Caractéristiques des PCBG1
Quelques caractéristiques distinctives des PCBG
| Structure chimique (charge) | Liaison aux protéines | Demi-vie d’élimination sérique | Voie d’élimination | |
|---|---|---|---|---|
| OmniscanMC | Chélates linéaires (non ioniques) | Aucun | -70 min | Rein |
| Magnevist® | Chélates linéaires (ioniques) | Aucun | 90 min | Rein |
| MultiHance® | Chélates linéaires (ioniques) | < 5 % | 72 - 102 min | Rein ≥ 96 %, Bile ≤ 4 % |
| Primovist® | Chélates linéaires (ioniques) | < 15 % | 50 min | Rein 50 %, Bile 50 % |
| Dotarem® | Chélates macrocycliques | Aucun | 96 min | Rein |
| ProHance® | Chélates macrocycliques | Aucun | 96 min | Rein |
| Gadovist® 1.0 | Chélates macrocycliques | Aucun | 78 - 126 min | Rein |
Chélates-Gd Linéaires
La stabilité complexe des chélates linéaires (à chaîne ouverte) est principalement caractérisée par leur stabilité complexe thermodynamique (log K) et conditionnelle (log Kcond) calculée avec un pH de 7,4.
Les constantes de stabilité thermodynamique décrivent l’équilibre entre les concentrations du complexe Gd, d’une part, et les concentrations de l’ion Gd3+ libre et du ligand libre, d’autre part. Les constantes sont influencées par la charge nette du complexe de Gd. Un chélate ionique entraîne une liaison plus forte de l’ion Gd3+ qu’un chélate neutre ou non ionique.
- Les chélates linéaires non ioniques sont caractérisés par une stabilité de complexe inférieure et nécessitent un important excès de ligand libre dans la préparation.
- Les chélates linéaires ioniques sont caractérisés par une stabilité de complexe supérieure et nécessitent un faible excès de ligand libre dans la préparation.
| Appellation commerciale | Excès de ligand dans la préparation | Stabilité thermodynamique > | |
| log Ktherm | log Kcond | ||
|
OmniscanMC |
5 % |
16,9 |
14,9 |
|
Magnevist® |
0,2% |
22,5 |
18,4 |
|
MultiHance® |
0 % |
22,6 |
18,4 |
|
Primovist® |
0,5 % |
23,5 |
18,7 |
Chélates de gadolinium macrocycliques
Les chélates macrocycliques diffèrent des chélates linéaires en ce qui a trait à la cinétique de la complexation et de la décomplexation2.
Une énergie d’activation importante est nécessaire pour générer et dissocier les complexes de gadolinium. Le paramètre adéquat décrivant ce processus cinétique est la demi-vie de dissociation, qui décrit le temps nécessaire à la décomplexation de la moitié des complexes de gadolinium en solution2. En revanche, les constantes de stabilité thermodynamique peuvent être négligées pour les PCBG macrocycliques en raison de la demi-vie de dissociation extrêmement longue (extrapolée > 1 000 ans avec un pH de 7,4) que l’on appelle inertie cinétique.
- En raison de cette grande inertie cinétique, tous les produits macrocycliques sont très stables dans des conditions physiologiques2,3.
- Tout écart entre les PCBG macrocycliques dans les demi-vies de dissociation mesurées dans des conditions hautement artificielles in vitro est extrêmement peu susceptible d’entraîner des différences importantes in vivo2 et les demi-vies de dissociation extrapolées dans des conditions physiologiques pour les trois PCBG macrocycliques sont similaires.
La stabilité cinétique est le paramètre le plus pertinent pour les PCBG macrocycliques (ProHance®, Gadovist® 1.0 et Dotarem®)1-5.
Libération de Gd3+(demi-vie dans des conditions physiologiques > 1 000 ans)
| Dissociation half-life | T1/2 (pH 1) | T1/2 (pH 7.4, extrapolated) |
|---|---|---|
| ProHance® (Gd-HPDO3A) | 2h, 3h | > 1,000 years |
| Gadovist® 1.0 (BT-DO3A) | 8h, 24h | > 1,000 years |
| Dotarem® (Gd-DOTA) | 9h, 26h, 60h | > 1,000 years |
Les PCBG macrocycliques sont inertes en raison
de leur stabilité cinétique élevée
Sommaire
sur la stabilité du chélate et la valeur clinique
Références
- Lohrke J, Frenzel T, Endrikat J, et al. 25 Years of Contrast-Enhanced MRI: Developments, Current Challenges and Future Perspectives. (25 ans d'IRM à contraste renforcé : Développements, défis actuels et perspectives futures )Adv Ther. 2016;33:1-28.
- Schmitt-Willich H. SStability of linear and macrocyclic gadolinium based contrast agents.( Stabilité des agents de contraste à base de gadolinium linéaire et macrocyclique )Br J Radio. 2007;80:581-2; réponse de l’auteur 584-5.
- Frenzel T, Lengsfeld P, Schirmer H, et coll. Invest Radiol.Stability of gadolinium-based magnetic resonance imaging contrast agents in human serum at 37 degrees C. (Stabilité des agents de contraste pour l'imagerie par résonance magnétique à base de gadolinium dans le sérum humain à 37 degrés C )Invest Radiol. 2008;43:817-28.
- Port M, Idee JM, Medina C, Robic C, Sabatou M, Corot C.Efficiency, thermodynamic and kinetic stability of marketed gadolinium chelates and their possible clinical consequences: a critical review. (Efficacité, stabilité thermodynamique et cinétique des chélates de gadolinium commercialisés et leurs éventuelles conséquences cliniques : un examen critique.)Biometals. 2008;21:469-90.
- Wedeking P, Kumar K, Tweedle MF. Dissociation of gadolinium chelates in mice: relationship to chemical characteristics. (Dissociation des chélates de gadolinium chez la souris : relation avec les caractéristiques chimiques )Magn Reson Imaging. 1992;10:641-8.
